Matematikos-gamtos fakultetas buvo įsteigtas 1922 m. vasario 16 d. ir perkeltas į Vilniaus universitetą 1940 m. rugsėjo 1 d. Fakultetui priklausė Botanikos sodas, Gamtos tyrimų stotis – muziejus, specialiai jam skirti rūmai Aleksote.
Jame buvo rengiami matematikai (baigė 104), fizikai ir chemikai (51) bei biologai (99). Iš pradžių pradėti rengti ir miškininkai, bet po poros metų šios idėjos buvo atsisakyta. Fakultetas išsiskyrė vienvaldyte – dekanu visą laiką buvo Lietuvos fizikas, matematikas ir visuomenės veikėjas Zigmas Žemaitis.
Matematikos gamtos fakulteto profesūra paliko ryškų pėdsaką Universiteto mokslinės kūrybos raidoje. Matematikų dėmesys buvo sutelktas į diferencialinės geometrijos klausimų bei funkcijų teorijos nagrinėjimo problemas. Išskirtinės vertės buvo fakulteto mokslininkų parengti pirmieji lietuvių kalba parašyti ir aukštajai mokyklai skirti matematikos vadovėliai. Fakulteto gamtininkai taip pat išsiskyrė ryškia tiriamąja veikla.